帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上發(fā)展最快的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無治愈方法。

澳大利亞沃爾特與伊麗莎?霍爾醫(yī)學(xué)研究所（WEHI）帕金森病研究中心的科學(xué)家在對抗帕金森病的斗爭中取得重大突破：首次確定了人類 PINK1 蛋白與線粒體結(jié)合的具體結(jié)構(gòu)。

他們成功解開了該領(lǐng)域長達(dá)數(shù)十年的謎團(tuán)，為開發(fā)治療帕金森病的靶向治療藥物奠定關(guān)鍵基礎(chǔ)。這項(xiàng)成果已于 3 月 13 日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上（IT之家附 DOI: 10.1126/science.adu6445）。

PINK1 蛋白自 20 多年前首次發(fā)現(xiàn)以來，因其與帕金森病直接相關(guān)而備受關(guān)注。盡管 PINK1 與帕金森病，特別是早發(fā)性帕金森病有關(guān)，但研究人員無法將其具象化，也不了解它如何附著于線粒體并實(shí)現(xiàn)作用。

線粒體是細(xì)胞內(nèi)的能量工廠，對于需要大量能量的細(xì)胞而言，可能包含數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)線粒體。PARK6 基因編碼的 PINK1 蛋白可以檢測并標(biāo)記受損線粒體，從而幫助去除這些線粒體以支持細(xì)胞存活。

在健康個(gè)體中，當(dāng)線粒體受損時(shí)，PINK1 會聚集在線粒體膜上，并通過泛素這種小蛋白質(zhì)發(fā)出信號，表明需要去除這些損壞的線粒體。PINK1 介導(dǎo)的泛素信號是受損線粒體特有的，如果 PINK1 發(fā)生突變，則會導(dǎo)致斷裂的線粒體在細(xì)胞內(nèi)積累。

對于患有帕金森病和 PINK1 突變的人來說，線粒體自噬過程無法再正常運(yùn)作，毒素在細(xì)胞中逐漸積聚，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)然，腦細(xì)胞也需要大量能量，所以對這種損傷尤其敏感。

在澳大利亞，有超過 20 萬人患有帕金森病，其中 10~20% 的人患有早發(fā)性帕金森病，他們在 50 歲以下才被診斷出患有帕金森病。據(jù)估計(jì)，帕金森病每年對澳大利亞經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療保健系統(tǒng)的影響超過 100 億美元（IT之家備注：當(dāng)前約 723.86 億元人民幣）。

此次研究揭示了人類 PINK1 的具體結(jié)構(gòu)及其如何在線粒體上組裝和激活的過程，這是帕金森病研究中的一個(gè)重要里程碑。

“這是帕金森病研究的一個(gè)重要里程碑。終于看到 PINK1 并了解它如何與線粒體結(jié)合，真是太不可思議了，”WEHI 帕金森病研究中心實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人科曼德教授說道。“我們的結(jié)構(gòu)揭示了許多改變 PINK1 的新方法，本質(zhì)上就是打開它，這將改變帕金森病患者的生活。”

該研究的主要作者、WEHI 高級研究員 Sylvie Callegari 博士表示，PINK1 的工作原理分為四個(gè)不同的步驟，其中前兩個(gè)步驟是以前從未觀察到的。

首先，PINK1 感應(yīng)到線粒體損傷，然后附著在受損的線粒體上。一旦附著，它就會標(biāo)記泛素，接著泛素與 Parkin 蛋白相連，以便受損的線粒體能夠被回收。

“這是人類首次觀察到 PINK1 如何對接到受損線粒體表面，并發(fā)現(xiàn)了一系列作為對接位點(diǎn)的蛋白質(zhì)。我們還首次看到帕金森病患者體內(nèi)的突變?nèi)绾斡绊懭祟?PINK1，”Callegari 博士說。

長期以來，科學(xué)家一直推崇使用 PINK1 作為潛在藥物治療靶點(diǎn)，但這種想法至今仍未實(shí)現(xiàn)，因?yàn)?PINK1 的結(jié)構(gòu)以及它如何附著在受損的線粒體上尚不清楚。研究小組希望利用這些知識找到一種藥物來減緩或阻止攜帶 PINK1 突變的人患上帕金森病。