根據(jù)發(fā)表在《細胞死亡與疾病》上的一項研究，日本名古屋大學的科學家發(fā)現(xiàn)了兩種在巨噬細胞極化中發(fā)揮作用的酶，這是影響纖維化的一個關鍵因素。該研究的結果為人類患者提出了一種有希望的治療可能性。
在人類和小鼠中發(fā)現(xiàn)的酶調節(jié)巨噬細胞為將小鼠中的發(fā)現(xiàn)轉化為人類療法打開了大門。資料來源：Issey Takahashi
在人類和小鼠中發(fā)現(xiàn)的酶調節(jié)巨噬細胞為將小鼠中的發(fā)現(xiàn)轉化為人類療法打開了大門。資料來源：Issey Takahashi
腎臟纖維化是一種致命的炎癥性疾病，導致腎臟變硬和失去正常功能。該疾病與一種被稱為巨噬細胞極化的機制有關。巨噬細胞是協(xié)助身體對抗感染和修復組織的白血球，在應對其微環(huán)境的變化時發(fā)生極化。這種極化導致兩種不同類型的巨噬細胞：引起炎癥的M1，和擁有抗炎和組織修復能力的M2。
由于巨噬細胞的極化受到嚴格控制，并涉及多個信號通路和調控網(wǎng)絡，這一過程的不平衡在許多炎癥性疾病中很常見。在腎臟纖維化患者中，M1和M2巨噬細胞之間存在著不平衡。在這種情況下，通常抑制炎癥的M2巨噬細胞過度增殖，并分泌出促進纖維化的因素。
盡管這些失衡可能是治療目標，但由于對參與腎臟纖維化的巨噬細胞極化機制仍知之甚少，這一點受到阻礙。此外，巨噬細胞極化的分子機制在小鼠和人類之間幾乎沒有共同之處，這使得在小鼠身上獲得的研究結果難以轉化為人類疾病。
名古屋大學的一個研究小組由助理教授辰川秀樹、研究生筱田芳樹和研究生院的清高仁美教授領導，與環(huán)境醫(yī)學研究所的菅南孝義教授和田中美亞子講師合作，發(fā)現(xiàn)了一種與小鼠和人類模型中的腎臟纖維化有關的酶，稱為蛋白交聯(lián)酶轉谷氨酰胺酶（TG2）。他們的發(fā)現(xiàn)為將小鼠模型的發(fā)現(xiàn)轉化為人類患者的治療方法提供了可能。
正如其名稱所示，TG2參與了蛋白質中氨基酸殘基的交聯(lián)。在纖維化模型中，TG2通過交聯(lián)過程誘導另一種酶，花生四烯酸氧化酶（ALOX15）。由于以前的研究報告稱ALOX15參與了M2巨噬細胞的誘導，該小組的研究結果表明，TG2的活動通過利用ALOX15使M2巨噬細胞極化而加劇了腎臟纖維化。
"巨噬細胞極化，通過交聯(lián)酶促進纖維化，在人類和小鼠中都有類似的誘導機制，"辰川秀樹說。"通過針對巨噬細胞功能的調節(jié)，我們希望開發(fā)出治療由促進和抑制炎癥之間的不平衡引起的各種疾病的方法，如纖維化、癌癥和動脈硬化"。
他們的研究還表明，為乳糜瀉開發(fā)的抑制TG2的藥物可以被重新利用來治療纖維化。辰川說："TG2也將小麥谷蛋白轉化為膠質蛋白，這是已知的導致谷蛋白敏感性（乳糜瀉）。一種TG2抑制劑已被開發(fā)出來用于治療這種乳糜瀉，目前正在進行臨床試驗。我們相信這種抑制劑可以用于治療纖維化，因為包括我們小組在內的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，給予TG2抑制劑可以抑制腎臟、肝臟和肺部纖維化模型的發(fā)病機制。"
