2022年8月25日，華盛頓大學（UniversityofWashington）DavidBaker教授團隊在《細胞》雜志上發(fā)表論文，利用AI技術平臺精準地從頭設計出能夠穿過細胞膜的大環(huán)多肽分子，開辟了設計全新口服藥物的新途徑。
在這項研究中，科學家們進一步擴展了AI設計平臺的應用范圍，把目光轉向了一類稱為大環(huán)多肽（macrocyclicpeptides）的化合物。這些大分子與小分子藥物相比，具有更大的表面積與靶點蛋白結合，從而能夠靶向很多小分子不能影響的蛋白相互作用。與抗體相比它們的分子量更小，可能可以穿過細胞膜來靶向細胞內靶點，并且具有可以口服，并且穿越血腦屏障的潛力。不過，找到能夠穿越細胞膜的大環(huán)多肽并不是一件容易的事。此前主要發(fā)現(xiàn)方式是通過建立包含上百萬分子的化合物庫，然后進行層層篩選。
而此次，研究人員則是基于這些大環(huán)多肽穿過細胞膜的結構特征，讓AI來設計出化合物的序列——科學家們利用AI平臺設計出184種由6-12個氨基酸組成的大環(huán)多肽。這些多肽包含著多種傳統(tǒng)大環(huán)分子中不常見的化學修飾。重要的是，在設計的時候，AI平臺就已經能夠預測出它們最后的折疊形狀。
人工智能展現(xiàn)出在制藥業(yè)的優(yōu)勢和潛力，是其他技術無可比擬的。尤其是在AlphaFold誕生之后，2021年7月15日，AlphaFold2的論文發(fā)表，同時公開的還有免費的開源代碼等信息，讓業(yè)內的研究人員們可以打造屬于自己的版本。一周后，DeepMind宣布已經用AlphaFold預測了人體內近乎所有蛋白質的結構，以及20個其他被大量研究的生物體的完整“蛋白質組”，其中包括小鼠和大腸桿菌，累計共有36.5萬個結構。
今年，DeepMind還計劃發(fā)布總計1億多個結構預測——相當于所有已知蛋白的近一半，是蛋白質數(shù)據(jù)銀行（PDB）結構數(shù)據(jù)庫中經過實驗解析的蛋白數(shù)量的幾百倍之多。要知道，過去半個多世紀，人類一共解析了五萬多個人源蛋白質的結構，人類蛋白質組里大約17%的氨基酸已有結構信息；而AlphaFold的預測結構將這一數(shù)字從17%大幅提高到58%；因為無固定結構的氨基酸比例很大，58%的結構預測幾乎已經接近極限。
正如此次研究中，人工智能所展現(xiàn)的能力一樣，AI不僅改變了科學家測定蛋白質結構的方式，一些研究人員還在利用這些工具打造全新的蛋白質。在人工智能的助力下，現(xiàn)在，跳過高通量篩選直接合成候選藥物的策略不再遙不可及。
