他們的研究發(fā)表在《eLife》雜志上，不僅對藥物開發(fā)有影響，而且還揭示了所有多細胞生物體中存在的一種古老的生長控制途徑是如何通過時間演變的?？茖W(xué)界很清楚，一種被稱為雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(TORC1)的蛋白質(zhì)復(fù)合物調(diào)節(jié)著從人類到酵母的各種細胞生長。

 

　　然而，在酵母中啟動這一過程的蛋白質(zhì)最近已經(jīng)被確定，并被命名為Ait1。它是一個營養(yǎng)傳感器和TORC1調(diào)節(jié)器。當功能正常時，Ait1在酵母細胞缺乏營養(yǎng)時關(guān)閉TORC1，抑制細胞生長。研究報告的共同作者、亞利桑那大學(xué)分子和細胞生物學(xué)系副教授、BIO5研究所成員Andrew Capaldi表示：“Ait1有點像一只固定TORC1的手，有一根手指伸到上面，根據(jù)細胞的營養(yǎng)物質(zhì)多少來開啟和關(guān)閉TORC1。”Capaldi實驗室對確定細胞如何感知壓力和饑餓，然后決定以何種速度生長感興趣。了解TORC1在不同生物體中是如何被觸發(fā)的，對于開發(fā)各種疾病的治療方法非常重要。TORC1最初是在酵母中發(fā)現(xiàn)的，但它對于激活人類免疫系統(tǒng)中的細胞以做出反應(yīng)也是至關(guān)重要的。當TORC1沒有發(fā)揮應(yīng)有的作用時，它可以引發(fā)癌癥、糖尿病和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展，包括癲癇和抑郁癥。

 

　　“如果TORC1過于活躍，它可以引起癌癥或癲癇。如果它不活躍，那么它可以引起抑郁癥，”Capaldi說。“我們把這稱為‘金鳳花姑娘’規(guī)則。”但是，人體依賴與酵母相同的TORC1途徑的事實帶來了一個問題。Capaldi表示，如果科學(xué)家開發(fā)出通過控制TORC1來抑制致病酵母菌生長的藥物，“我們就有大麻煩了，因為TORC1也控制著人類免疫細胞的生長等等。”“舉個例子，你可以用雷帕霉素--一種直接與TORC1結(jié)合并抑制TORC1的藥物--非常容易地阻斷酵母菌的生長，所以這可以很好地對抗任何感染，”Capaldi說。“然而，這種藥物也經(jīng)常被用于移植病人，以抑制他們的免疫系統(tǒng)，所以這將是一場災(zāi)難。”

 

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然TORC1途徑在酵母和人類中非常相似，但人類并不依賴Ait1來調(diào)節(jié)TORC1。因此，專門針對Ait1的藥物應(yīng)該抑制酵母而不是人類免疫細胞的生長。Ait1只是在過去的2億年里進化出來的，從進化的角度來說是比較新的。大約2億年前，一種叫做Rheb的TORC1調(diào)節(jié)器似乎正是在Ait1進化的時候從各種生物的細胞中消失了。“我們表明，在人類中發(fā)現(xiàn)的一些古老的TORC1調(diào)節(jié)器（包括Rheb）已經(jīng)在2億年前獲得Ait1的相同酵母中消失，”Capaldi說。“這些古老的調(diào)節(jié)器在其他單細胞生物的進化中也已經(jīng)丟失，包括許多寄生蟲和植物。因此，其他單細胞生物很可能獲得了它們自己的新的調(diào)節(jié)器--類似于Ait1?，F(xiàn)在人們可以出去尋找它們，因為它們也將是很好的藥物目標。”