近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院楊良保研究員課題組與安徽大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作，構(gòu)建出了可非線性云集“圍攻”生物靶標(biāo)分子的智能DNA分子納米機(jī)器人模型。有關(guān)論文發(fā)表于納米材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊《納米視野》。

　　智能DNA分子納米機(jī)器人非線性云集“圍攻”靶標(biāo)示意圖。（資料圖片）

 

　　用DNA分子造個(gè)機(jī)器人

 

　　早在20世紀(jì)中期，國(guó)外學(xué)者就提出分子機(jī)器的設(shè)想，預(yù)測(cè)未來只要把納米機(jī)器人放進(jìn)人體的血液中，它們就能自動(dòng)抵達(dá)病灶，進(jìn)行手術(shù)，治療疾病。然而，構(gòu)筑這樣的機(jī)器人并不容易。超分子化學(xué)領(lǐng)域經(jīng)歷50多年的發(fā)展，已經(jīng)可以制備出頗為精巧的“分子馬達(dá)”“分子算盤”“分子汽車”等人工分子機(jī)器，但這些人工分子機(jī)器無論是其功能性還是多樣性，都難以匹敵自然界的分子機(jī)器，如蛋白質(zhì)等。

 

　　作為遺傳物質(zhì)的DNA，有著令人嘆為觀止的精準(zhǔn)組裝能力。20世紀(jì)80年代，國(guó)外學(xué)者提出利用DNA分子構(gòu)建各種具有納米尺度形狀和結(jié)構(gòu)的聚集體的想法，并將其發(fā)展成為一個(gè)富有活力的DNA納米技術(shù)領(lǐng)域。這種技術(shù)將DNA分子的組裝能力發(fā)揮得淋漓盡致。結(jié)合核酸適配體、核酶、各種刺激響應(yīng)DNA基元以及DNA鏈交換反應(yīng)，人們甚至可以讓DNA納米結(jié)構(gòu)“動(dòng)”起來，并在物質(zhì)和能量的輸入下，實(shí)現(xiàn)計(jì)算、行走、搬運(yùn)、整理等多種功能。

 

　　“在試管液體環(huán)境下，智能DNA分子納米機(jī)器人會(huì)自動(dòng)識(shí)別目標(biāo)生物分子，然后迅速集結(jié)‘圍攻’，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)生物分子的捕獲和信號(hào)放大，有助于研究人員對(duì)其快速追蹤。”論文第一作者、安徽大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教師李紹飛說，就像一只蜜蜂“盯”上了目標(biāo)物，然后“召喚”其他蜜蜂不斷進(jìn)行“圍攻”，形成容易被發(fā)現(xiàn)的聚集群。

 

　　據(jù)介紹，DNA納米機(jī)器人將納米尺度的DNA作為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。合理設(shè)計(jì)DNA分子，可以構(gòu)筑成具有步移、結(jié)構(gòu)開合、靶標(biāo)捕獲等動(dòng)態(tài)功能的DNA納米機(jī)器人，可應(yīng)用于分析化學(xué)、醫(yī)學(xué)診斷和疾病治療等多個(gè)領(lǐng)域。由于體積小，DNA納米機(jī)器人特別適用于狹窄的人體循環(huán)系統(tǒng)的藥物靶向遞送。“讓DNA納米機(jī)器人靶向遞送藥物，到達(dá)指定地點(diǎn)，定向治療炎癥或清除腫瘤，同時(shí)減少在正常組織或細(xì)胞的分布，是醫(yī)學(xué)納米技術(shù)的終極目標(biāo)之一。”李紹飛說。

 

　　補(bǔ)齊短板挖掘應(yīng)用潛能

 

　　早在1959年，諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主理查德·費(fèi)曼就提出了納米機(jī)器人的設(shè)想。20世紀(jì)90年代，納米技術(shù)的興起，不斷推動(dòng)納米機(jī)器人的發(fā)展。2017年，美國(guó)科研人員在《科學(xué)》雜志上介紹了一款具有分揀功能的DNA納米機(jī)器人，它可以抓住某些分子，并將它們釋放到指定位置上。2018年，我國(guó)國(guó)家納米科學(xué)中心設(shè)計(jì)出一種DNA納米折紙機(jī)器人，可攜帶藥物準(zhǔn)確尋找到癌細(xì)胞的藏身之處。

 

　　“無論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，對(duì)DNA納米機(jī)器人的研究仍處于初級(jí)階段，納米機(jī)器人在生物安全性、體內(nèi)跟蹤導(dǎo)航、遞送效率、可持續(xù)地精確操控以及其他方面仍然存在諸多挑戰(zhàn)，距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。”李紹飛認(rèn)為。他們研究團(tuán)隊(duì)成員分別將腫瘤細(xì)胞小分子和外泌體等作為靶標(biāo)，成功對(duì)靶標(biāo)實(shí)現(xiàn)了追蹤，初步驗(yàn)證了智能DNA分子納米機(jī)器人模型的應(yīng)用性能。

 

　　盡管目前已經(jīng)創(chuàng)新了方法原理，并且建立了模型，但考慮到DNA分子運(yùn)動(dòng)的復(fù)雜性和表征手段的局限性，以及生物樣品的多樣性，對(duì)模型的應(yīng)用性能探索空間還很大。下一步，團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)優(yōu)化智能DNA分子納米機(jī)器人模型云集組裝效率，并進(jìn)一步整合優(yōu)良的信號(hào)讀出技術(shù)，挖掘其在DNA納米技術(shù)、生化分析和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用潛能。

 

　　“特別是針對(duì)當(dāng)前流行傳染性疾病，團(tuán)隊(duì)正著手探索利用智能DNA分子納米機(jī)器人模型進(jìn)行超靈敏診斷的可行性。”李紹飛表示，隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)、材料學(xué)、機(jī)器人學(xué)和醫(yī)學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及學(xué)科交叉的融合進(jìn)步，智能DNA納米機(jī)器人在藥物靶向遞送中擁有廣闊的前景和發(fā)展空間。

 

　　精準(zhǔn)送藥“圍攻”生物靶標(biāo)

 

　　“DNA是由4種核苷酸為基本單位連接而成的生物分子序列，特定的核苷酸之間可以相互配對(duì)結(jié)合。”李紹飛介紹，核苷酸的自身作用力和序列的可編程性，以及快速發(fā)展的DNA合成和修飾技術(shù)，為DNA納米機(jī)器人行使藥物靶向遞送功能奠定了基礎(chǔ)。

 

　　“將識(shí)別和結(jié)合腫瘤細(xì)胞的分子，通過化學(xué)方法與DNA連接，就宛如為DNA納米機(jī)器人裝載了‘定向?qū)Ш较到y(tǒng)’，可發(fā)揮機(jī)器人的靶向功能。”李紹飛說，同樣，將抗腫瘤藥物，包括功能核酸、化療藥物、蛋白質(zhì)、多肽和納米顆粒等與DNA結(jié)合，可發(fā)揮DNA納米機(jī)器人的藥物負(fù)載和遞送功能，“由于DNA序列具有良好的生物相容性、相對(duì)的化學(xué)穩(wěn)定性，因此DNA納米機(jī)器人也具有這些特點(diǎn)，且具有藥物包裹和藥效保護(hù)、提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取效率等多種獨(dú)特功能。”

 

　　“在試管液體環(huán)境下，智能DNA分子納米機(jī)器人會(huì)自動(dòng)識(shí)別目標(biāo)生物分子，然后迅速集結(jié)展開‘圍攻’，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)生物分子的捕獲和信號(hào)放大，有助于研究人員對(duì)其快速追蹤。”李紹飛說，這就像一只蜜蜂“盯”上了目標(biāo)物，然后召喚其他蜜蜂不斷圍攻，形成容易被發(fā)現(xiàn)的聚集群一樣。而在傳統(tǒng)的藥物遞送系統(tǒng)里，藥物經(jīng)血液循環(huán)，被動(dòng)到達(dá)有效部位的效率非常低。大劑量的使用藥物，將在全身產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。而DNA納米機(jī)器人，通過與環(huán)境作用自我驅(qū)動(dòng)，可將藥物有選擇地運(yùn)送到靶向部位，提高靶向部位的藥物濃度。

 

　　智能DNA分子納米機(jī)器人模型以短的單鏈DNA為骨架，長(zhǎng)度通常為100個(gè)左右的核苷酸，通過自身折疊形成納米尺度的結(jié)構(gòu)，其形狀類似于一個(gè)發(fā)夾，由多功能機(jī)械臂和備選附件（藥物、信號(hào)標(biāo)簽、靶標(biāo)鉗夾等）、靶標(biāo)驗(yàn)證器、智能云集路徑控制器和自組裝馬達(dá)等部件組成。每個(gè)部件都有各自的“使命”。例如，多功能機(jī)械臂可以從混合物中抓取目標(biāo)分子，然后由靶標(biāo)驗(yàn)證器檢驗(yàn)抓取目標(biāo)的正確性。在抓取和識(shí)別到正確的目標(biāo)分子后，機(jī)器人開始在路徑控制器的引導(dǎo)下，按照非線性的路徑方式云集，并依賴自組裝馬達(dá)驅(qū)動(dòng)機(jī)器人完成云集組裝，最終形成大的組裝體。當(dāng)這些部件完成各自“使命”時(shí)，目標(biāo)分子充分“暴露”，只能乖乖“束手就擒”。