他們發(fā)表在《自然》雜志上的新研究揭示了開(kāi)啟剪接體的關(guān)鍵步驟，剪接體是一種使細(xì)胞能夠構(gòu)建復(fù)雜蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器。
通過(guò)詳細(xì)揭示剪接體是如何被激活的，科學(xué)家們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)可以為更有效地設(shè)計(jì)針對(duì)它的癌癥藥物鋪平道路。
注：剪接體（英文：spliceosome）定義：由核小RNA(snRNA，U1、U2、U4、U5、U6等)和蛋白質(zhì)因子(約100多種)動(dòng)態(tài)組成、識(shí)別RNA前體的剪接位點(diǎn)并催化剪接反應(yīng)的核糖核蛋白復(fù)合體。[1]只與SMT蛋白理解與糖性一致。
最先進(jìn)的顯微鏡
研究所的國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)采用最先進(jìn)的生化和冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）方法來(lái)研究剪接體的復(fù)雜細(xì)節(jié)，并回答了關(guān)于其工作原理的長(zhǎng)期問(wèn)題。
剪接體像納米機(jī)器人一樣運(yùn)作，處理RNA（從DNA復(fù)制的遺傳指令），這是構(gòu)建復(fù)雜蛋白質(zhì)的關(guān)鍵步驟。
由稱為解旋酶的分子馬達(dá)提供動(dòng)力，剪接體切割并改變RNA代碼以增加遺傳指令的復(fù)雜性，以便可以從有限數(shù)量的基因中制造許多不同的蛋白質(zhì)。此過(guò)程稱為拼接。
剪接解釋了為什么只有大約2萬(wàn)個(gè)基因的人類可以產(chǎn)生數(shù)十萬(wàn)種不同的蛋白質(zhì)。這也可能是人類與果蠅差異如此之大的關(guān)鍵原因，盡管人類擁有相似數(shù)量的基因。
癌癥的標(biāo)志
剪接體中的突變是癌癥的標(biāo)志-它們有助于產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或使預(yù)防癌癥的蛋白質(zhì)失活。
科學(xué)家們使用冷凍電鏡研究了剪接體，這是一種尖端的顯微鏡技術(shù)，涉及快速冷凍剪接體并用電子轟擊它們，以幾乎原子級(jí)的分辨率獲得其分子結(jié)構(gòu)的3D重建。
他們還采用先進(jìn)的生化工程方法在激活過(guò)程中捕獲剪接體-這是以前從未實(shí)現(xiàn)的壯舉。這使他們能夠剖析剪接體內(nèi)發(fā)生的精確分子機(jī)制，就像工程師拆開(kāi)發(fā)動(dòng)機(jī)一樣，但在亞微觀尺度上。
特別令人感興趣的是稱為SF3B1的核心剪接體亞基，它對(duì)剪接體激活至關(guān)重要。SF3B1是癌癥中變異最多的剪接體基因，特別是在白血病、葡萄膜黑色素瘤以及胰腺癌和前列腺癌中。
研究人員發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)分子馬達(dá)重塑了SF3B1，并在此過(guò)程中啟動(dòng)了剪接。
首先，他們表明，一種名為PRP2的分子馬達(dá)與SF3B1相互作用，并以比以前認(rèn)為的剪接解旋酶全新的方式工作。PRP2不是停留在剪接體的外部，而是沿著正在處理的RNA鏈“行走”，一直到剪接體的核心，在剪接體行進(jìn)時(shí)重新排列剪接體結(jié)構(gòu)，并幫助將剪接體切換到活躍狀態(tài)。研究人員認(rèn)為，其他解旋酶也可能以這種新的和意想不到的方式起作用。
其次，他們發(fā)現(xiàn)另一種名為Aquarius的電機(jī)也作用于SF3B1，并且對(duì)于激活剪接體至關(guān)重要。
這些發(fā)現(xiàn)代表了我們對(duì)剪接體及其如何被解旋酶激活的理解的根本性進(jìn)展。
Vlad Pena教授負(fù)責(zé)監(jiān)督研究小組，他說(shuō)：“剪接體是一種復(fù)雜的納米機(jī)器人，它使用分子馬達(dá)來(lái)處理遺傳信息。這些信息被傳遞并形成構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令。
“我們使用一種新的工程技術(shù)來(lái)揭示啟動(dòng)剪接體需要兩個(gè)不同的電機(jī)PRP2和Aquarius的幫助。這是我們理解剪接體及其分子馬達(dá)如何運(yùn)作的突破性發(fā)現(xiàn)。
“剪接在癌癥中經(jīng)常失調(diào)，我們希望我們的工作能夠激發(fā)新的研究，這將有助于設(shè)計(jì)可以針對(duì)剪接過(guò)程的新癌癥藥物。
發(fā)現(xiàn)可以為更好的抗癌藥物鋪平道路
Kristian Helin教授說(shuō)：“這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)代表了我們對(duì)細(xì)胞中最重要和最復(fù)雜的分子機(jī)制之一的理解的根本性進(jìn)展。剪接體不僅使復(fù)雜的生命得以存在，而且當(dāng)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，它可以產(chǎn)生有助于燃料或維持癌癥的蛋白質(zhì)。
“通過(guò)闡明激活剪接體的逐步過(guò)程，這項(xiàng)研究可以為更好的癌癥藥物鋪平道路，以控制其在癌細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)作方式。
