癌癥是由人體細(xì)胞分化增值異常，從而細(xì)胞的生長失去控制，所導(dǎo)致的疾病。因此，所使用的化療藥物往往有不同程度的毒副作用。換而言之，化療藥物可以實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞殺滅的同時(shí)，也會對人體的正常細(xì)胞造成損傷，尤其市人體內(nèi)生長發(fā)育旺盛的血細(xì)胞和淋巴組織細(xì)胞等。這些嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是限制這些化療藥物使用的主要因素。如何實(shí)現(xiàn)化療藥物對癌細(xì)胞組織深入滲透和癌細(xì)胞的靶向進(jìn)攻是現(xiàn)在面臨的重大挑戰(zhàn)。納米機(jī)器人作為一種能將多種能源轉(zhuǎn)化為自主機(jī)械運(yùn)動(dòng)的一類藥物載體，在化療藥物對癌細(xì)胞靶向進(jìn)攻的領(lǐng)域有著十分可觀的前景。
現(xiàn)階段，已經(jīng)相當(dāng)部分的研究通過構(gòu)造不同結(jié)構(gòu)的納米機(jī)器人藥物載體。比如將催化酶或納米顆粒修飾在納米機(jī)器人上，與腫瘤微環(huán)境中的燃料分子發(fā)生反應(yīng)，如尿素或過氧化氫，可以推動(dòng)納米機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)。但是這種納米機(jī)器人面臨著內(nèi)源燃料難以補(bǔ)充和方向具有隨機(jī)性的問題。而光作為一種穩(wěn)定的外部物理刺激，不依賴于催化酶和化學(xué)燃料，為納米馬達(dá)提供了強(qiáng)大的運(yùn)動(dòng)行為和遠(yuǎn)程控制的驅(qū)動(dòng)力。已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道通過濺射涂層的方法和各向異性島生長技術(shù)生成具有Janus結(jié)構(gòu)的貴金屬納米機(jī)器人。由于但這些貴金屬的主要吸收區(qū)域，如Au和Pt，位于1000 nm之前，因此這類納米機(jī)器人多采用808 nm的近紅外（NIR）光被用于產(chǎn)生推進(jìn)納米運(yùn)動(dòng)的熱電泳。雖然實(shí)驗(yàn)表明這類納米機(jī)器人表現(xiàn)出驚人的運(yùn)動(dòng)效率，但1000 nm之前的紅外光具有穿透能力弱的特點(diǎn)，進(jìn)而是的納米機(jī)器人對癌細(xì)胞組織滲透不佳。
近期，南京大學(xué)的劉穎團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域做出了突破。他們采用在NIR-II區(qū)域具有強(qiáng)吸收的銅硫化物，開發(fā)了一種由1064 nm遠(yuǎn)紅外光（NIR-II）驅(qū)動(dòng)不對稱水凝膠納米機(jī)器人，并將其裝載阿霉素（DOX）用于增強(qiáng)免疫化療。這種遠(yuǎn)紅外光穿透能力強(qiáng)，可以有效的驅(qū)動(dòng)水凝膠納米機(jī)器人向癌細(xì)胞組織中滲透。該水凝膠納米機(jī)器人還實(shí)現(xiàn)了多巴胺功能化，以捕獲和保留腫瘤相關(guān)抗原，以促進(jìn)免疫激活。該方案為癌癥治療提供了一種很有前途的策略。文章以題為“NIR-II Light Powered Asymmetric Hydrogel Nanomotors for Enhanced Immunochemotherapy”發(fā)表于Angewandte Chemie上。
納米機(jī)器人定向光源驅(qū)動(dòng)及藥物釋放機(jī)理研究
納米機(jī)器人主要由微流控芯片制得。即利用微流控技術(shù)制備出由磷脂包裹水凝膠前體的納米小液滴。隨后在磁場的作用下，F(xiàn)e3O4 Cu9S8 NPs在囊泡的一側(cè)濃縮成簇，隨后利用光固化技術(shù)實(shí)現(xiàn)對Fe3O4 Cu9S8NPs的固定。這樣就可以制備出具有Fe3O4 Cu9S8NPs不對稱分布的納米機(jī)器人。由于銅硫化物在1064nm下有比較好的光熱效應(yīng)，其不對稱分布導(dǎo)致了水凝膠納米機(jī)器人內(nèi)的溫度梯度，用于熱電泳推進(jìn)。相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)也證明了1064的遠(yuǎn)紅外光可以有效驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人向癌細(xì)胞組織內(nèi)滲透。
在FA介導(dǎo)的癌細(xì)胞內(nèi)吞作用后，納米機(jī)器人的脂膜外殼被溶酶體的酸性環(huán)境分解，釋放DOX用于化療。DOX除了直接產(chǎn)生細(xì)胞凋亡外，還能誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），同時(shí)釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）和腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），它們組成佐劑信號來激活免疫反應(yīng)。除了觸發(fā)DOX的釋放外，雙層脂膜的分解還暴露了納米機(jī)器人中的多巴胺官能團(tuán)，由于多巴胺末端兒茶酚基與蛋白硫醇或胺基結(jié)合而具有蛋白質(zhì)粘附的能力。多巴胺使得DAMPs和TAAs保留在腫瘤部位，同時(shí)協(xié)助他們與未成熟的樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，和成熟的DC細(xì)胞隨后遷移到附近的淋巴結(jié)激活T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
1060nm定向驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人實(shí)際應(yīng)用研究
1060nm定向驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人實(shí)際應(yīng)用研究
在證明完納米機(jī)器人可以通過DOX化療藥物抗癌同時(shí)，有益于激活免疫系統(tǒng)后，作者團(tuán)隊(duì)又將其直接用于小鼠癌癥的治療。在通過實(shí)驗(yàn)組與對照組的對比后，AHNMs-GEM注射NIR-II光照射小鼠組的抗腫瘤效果最好，腫瘤大小明顯減小。在整個(gè)治療過程中，各組小鼠的體重均保持穩(wěn)定，表明水凝膠納米機(jī)器人具有令人滿意的生物相容性。這些結(jié)果表明，NIR-II光動(dòng)力納米機(jī)器人可以作為一種多功能的遞送載體，并可能有助于免疫化療。小結(jié)：這篇文章首次開發(fā)了1064 nm NIR-II光驅(qū)動(dòng)的不對稱水凝膠納米機(jī)器人，并成功將其作為增強(qiáng)免疫化療的活性藥物載體。合成了含有DOX（或GEM）和Fe3O4 Cu9S8NPs的水凝膠納米液滴。然后進(jìn)行磁場輔助光聚合，使得Fe3O4 Cu9S8 NPs固定并保證納米粒子在水凝膠納米機(jī)器人的不對稱分布。在光照條件下所產(chǎn)生溫度場推動(dòng)納米機(jī)器人穿透生物屏障，實(shí)現(xiàn)有效的癌癥化療。該文章報(bào)道的NIR-II驅(qū)動(dòng)不對稱水凝膠納米運(yùn)動(dòng)有效增強(qiáng)腫瘤免疫化療，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
