事實是否如此？解放日報·上觀新聞記者采訪了計算生物學(xué)家、復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬教授。他帶領(lǐng)團隊已開發(fā)出功能與alphafold 2類似的opusfold（作品折疊）系統(tǒng)。他直言：“ai（人工智能）讓一流結(jié)構(gòu)生物學(xué)家失業(yè)，是我聽過的最荒唐的說法。”

 

　　ai助力摘取“皇冠上的明珠”

 

　　“阿爾法折疊2”是谷歌旗下深度思維（deepmind）公司的產(chǎn)品，與“阿爾法圍棋”相仿，都是采用機器學(xué)習技術(shù)的人工智能系統(tǒng)。在2020年舉行的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測大賽上，“阿爾法折疊2”奪得冠軍，它預(yù)測的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與實驗測定的結(jié)構(gòu)只有很小差異，被《科學(xué)》雜志評為“2020年十大科學(xué)突破”之一。

“阿爾法折疊2”預(yù)測（藍色）和實驗測定（綠色）的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)幾乎完全吻合。來源：deepmind

 

　　為何要用人工智能系統(tǒng)預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)？馬劍鵬解釋，蛋白質(zhì)由一系列氨基酸折疊而成。氨基酸線性排列成一條長鏈，把它放到水里，整條鏈會在微秒至毫秒內(nèi)折疊成一個穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。研究氨基酸長鏈如何自發(fā)地折疊成三維結(jié)構(gòu)，簡稱“蛋白質(zhì)折疊”問題，因其重要性和復(fù)雜性，被視作現(xiàn)代分子生物學(xué)“皇冠上的明珠”。在應(yīng)用領(lǐng)域，小分子藥物研發(fā)的基礎(chǔ)就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析，只有探明目標蛋白質(zhì)的“三維地圖”，才能找到藥物作用于蛋白質(zhì)的靶點。

 

　　對科學(xué)家來說，測定氨基酸序列相對容易，但解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的難度很大，因為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)取決于幾千個氨基酸各個原子間的相互作用力。根據(jù)已知氨基酸序列，用計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的運算量，連世界上最快的超級計算機也很難承受。

 

　　隨著深度學(xué)習、強化學(xué)習等人工智能技術(shù)的興起，計算生物學(xué)出現(xiàn)了跨越式發(fā)展。“阿爾法折疊2”等系統(tǒng)在學(xué)習實驗測定的大量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)后，具備了根據(jù)氨基酸序列準確預(yù)測結(jié)構(gòu)的能力。今年，深度思維公司發(fā)布數(shù)據(jù)集更新，稱“阿爾法折疊2”已預(yù)測幾乎所有已知的蛋白質(zhì)。

 

　　顏寧院士通過微博回應(yīng)傳言

 

　　既然人工智能系統(tǒng)可以準確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，那么結(jié)構(gòu)生物學(xué)家是否會面臨“失業(yè)”困境？

 

　　據(jù)介紹，結(jié)構(gòu)生物學(xué)是一門研究生物大分子的三維空間結(jié)構(gòu)、動態(tài)過程和生物學(xué)功能的交叉性學(xué)科。解析各種蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的一項主業(yè)。作為國際知名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，顏寧教授曾在清華大學(xué)、普林斯頓大學(xué)工作，是美國國家科學(xué)院外籍院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士。本月，她透露自己已向普林斯頓大學(xué)遞交辭呈，不久后將全職回國，參與創(chuàng)建深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院。

 

　　對于網(wǎng)傳顏寧回國“真實原因”的說法，她已通過微博回應(yīng)：在她研究的電壓門控鈉離子和鈣離子通道領(lǐng)域，“阿爾法折疊2”學(xué)習了她帶領(lǐng)團隊解析的多個生物結(jié)構(gòu)后，去年的預(yù)測精度達到了顏寧團隊2017年的水平，今年則沒有進步。“ai團隊做預(yù)測，我們做實驗，測試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預(yù)測無一正確。”

 

　　“干濕結(jié)合”成為生物學(xué)趨勢

 

　　馬劍鵬表示，“阿爾法折疊2”遠遠沒有達到取代結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的能力。目前，它只能預(yù)測單鏈蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，基本不具備預(yù)測多鏈蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的功能。而且在單鏈蛋白質(zhì)預(yù)測方面，由于人工智能預(yù)測基于對已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的比對學(xué)習，它對與其同源的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是比較準確的，然而面對擁有“孤兒序列”（氨基酸序列獨一無二）的蛋白質(zhì)時，“阿爾法折疊2”往往就無法準確預(yù)測了。

 

　　另外，在蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測方面，“阿爾法折疊2”也有較大的提升空間。2021年，復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院在英國《生物信息學(xué)簡報》上發(fā)表論文，報告他們開發(fā)的“作品折疊”在蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測精度上，比“阿爾法折疊2”高。據(jù)介紹，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)由主鏈和側(cè)鏈搭建而成。藥物分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合大多通過與氨基酸側(cè)鏈相互作用來實現(xiàn)，所以人工智能系統(tǒng)對側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的精準預(yù)測，對新藥研發(fā)具有重要價值。

藍色為蛋白質(zhì)側(cè)鏈天然構(gòu)象，紅色為“作品折疊”預(yù)測結(jié)果。

 

　　由此可見，人工智能并不會讓結(jié)構(gòu)生物學(xué)家“失業(yè)”，兩者不是取代關(guān)系，而是互補關(guān)系。“alphafold 2對顏寧這樣的一流實驗結(jié)構(gòu)生物學(xué)家來說，有百利而無一害。”馬劍鵬說，“實驗結(jié)構(gòu)生物學(xué)家也是要用計算機建模的，alphafold 2、opusfold這類軟件可以加快建模速度，提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的效率。”

 

　　如今，“干濕結(jié)合”已成為結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的趨勢。長期以來，開展計算生物學(xué)研究的“干實驗室”是生物學(xué)的配角。隨著人工智能的興起，這個配角已逐漸成長為主角，與實驗生物學(xué)家工作的“濕實驗室”更緊密地結(jié)合在一起，共同探索生命分子結(jié)構(gòu)的奧秘。

 

　　“真正的研究者都樂于擁抱技術(shù)進步，善于用各種技術(shù)去探尋、解答自己感興趣的問題。”顏寧表示，“我期待ai越來越強大。”