▲這不是照片，而是AI軟件根據(jù)人類(lèi)語(yǔ)言的描述生成的圖片（圖片來(lái)源：DALL-E,Publicdomain,viaWikimediaCommons）

 

　　那這種技術(shù)能夠用來(lái)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物么？比如，如果告訴AI軟件我想生成抑制PD-1功能的蛋白療法，它能夠精確產(chǎn)生候選療法的結(jié)構(gòu)么？現(xiàn)在，這種想法已經(jīng)不是只存在于科幻領(lǐng)域的想象。日前，初創(chuàng)公司GenerateBiomedicines公司和華盛頓大學(xué)DavidBaker教授的課題組同日發(fā)布了各自的研究，借助DALL-E2軟件基于的擴(kuò)散模型（diffusionmodels）算法，開(kāi)發(fā)的AI平臺(tái)可以按照研究人員的要求精準(zhǔn)生成自然界中沒(méi)有的全新蛋白結(jié)構(gòu)。GenerateBiomedicines公司稱(chēng)其AI平臺(tái)為“生物學(xué)領(lǐng)域的DALL-E2”，為了顯示它能夠按照研究人員的要求生成蛋白結(jié)構(gòu)的能力，該公司的團(tuán)隊(duì)讓這一名為Chroma的平臺(tái)生成了模擬26個(gè)英文字母和10個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字形態(tài)的全新蛋白結(jié)構(gòu)。
 

　　▲GenerateBiomedicines公司的Chroma平臺(tái)能夠根據(jù)對(duì)蛋白形狀的要求設(shè)計(jì)出全新蛋白結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：GenerateBiomedicines公司官網(wǎng)）

 

　　利用AI進(jìn)行蛋白設(shè)計(jì)今年已經(jīng)獲得多項(xiàng)突破，DavidBaker教授的課題組今年3月再《自然》發(fā)表重磅論文，介紹了能夠基于靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)與之緊密結(jié)合的候選蛋白藥物的新技術(shù)。今年9月，該團(tuán)隊(duì)又在《科學(xué)》雜志連發(fā)兩篇論文，利用名為ProteinMPNN的全新深度學(xué)習(xí)工具，從頭設(shè)計(jì)出全新功能性蛋白分子，并且將設(shè)計(jì)蛋白的時(shí)間從“月”縮短至“秒”。不過(guò)，此前的蛋白設(shè)計(jì)策略仍然可能需要對(duì)成千上萬(wàn)的候選分子進(jìn)行檢測(cè)，才能發(fā)現(xiàn)最終符合預(yù)先要求的分子。

 

　　在發(fā)布的最新研究中，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)利用了擴(kuò)散模型算法，這種算法是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它通過(guò)訓(xùn)練可以清除輸入數(shù)據(jù)中的噪音。如果輸入的數(shù)據(jù)是隨機(jī)的一團(tuán)像素，擴(kuò)散模型能夠?qū)⑺D(zhuǎn)變成為人眼能夠識(shí)別的圖像。將它應(yīng)用于蛋白設(shè)計(jì)上，研究人員可以根據(jù)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，讓AI算法把原先無(wú)序和混亂的氨基酸殘基，通過(guò)不斷地除噪運(yùn)算，最終拼接成能夠和靶點(diǎn)結(jié)合的候選蛋白。

　　▲DavidBaker課題組開(kāi)發(fā)的AI平臺(tái)（名為RFdiffusion）可以生成與靶點(diǎn)結(jié)合的創(chuàng)新蛋白（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

 

　　DavidBaker的團(tuán)隊(duì)指出，與此前的蛋白設(shè)計(jì)程序相比，RFdiffusion在解決不同設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)方面的表現(xiàn)都更為優(yōu)越。它能夠設(shè)計(jì)更為大型和復(fù)雜的蛋白，以及可以相互結(jié)合形成多聚體的蛋白單體。

　　▲這一平臺(tái)可以設(shè)計(jì)出形成多聚體的蛋白，與由多個(gè)亞基組成的靶點(diǎn)蛋白結(jié)合（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

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　　尤為重要的一點(diǎn)是，在蛋白設(shè)計(jì)過(guò)程中，研究人員可以對(duì)蛋白的特性提出各種不同的要求，而AI模型會(huì)根據(jù)這些要求設(shè)計(jì)出相應(yīng)的結(jié)構(gòu)。這讓計(jì)算機(jī)完成的設(shè)計(jì)過(guò)程能夠產(chǎn)出最符合設(shè)計(jì)要求的蛋白結(jié)構(gòu)，提高“一步到位”的可能性。Baker團(tuán)隊(duì)的文章指出，在有些蛋白設(shè)計(jì)項(xiàng)目中，研究人員發(fā)現(xiàn)只需要在實(shí)驗(yàn)室中檢驗(yàn)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)一個(gè)候選蛋白，就發(fā)現(xiàn)了符合所有設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的蛋白。團(tuán)隊(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)出能夠與PD-L1、IL-7Rα、胰島素受體、TrkA受體、和血凝素結(jié)合的蛋白結(jié)構(gòu)。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的與甲狀旁腺激素結(jié)合的蛋白親和力達(dá)到納摩爾以下。

 

　　GenerateBiomedicines公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科技官GevorgGrigoryan博士表示，這一技術(shù)好比學(xué)會(huì)了如何使用蛋白的語(yǔ)言進(jìn)行書(shū)寫(xiě)，它將給新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)革命性的影響。“這意味著我們不再依賴(lài)大自然進(jìn)化的產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)非最佳選擇，而是可以根據(jù)指定的需求，創(chuàng)造和生成高度有效的藥物。”他說(shuō)。