事實(shí)是否如此？記者采訪了計(jì)算生物學(xué)家、復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長(zhǎng)馬劍鵬教授。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)已開(kāi)發(fā)出功能與AlphaFold 2類似的OPUSFold(作品折疊)系統(tǒng)。他直言：“AI(人工智能)讓一流結(jié)構(gòu)生物學(xué)家失業(yè)，是我聽(tīng)過(guò)的最荒唐的說(shuō)法。”

 

　　AI助力摘取“皇冠上的明珠”

 

　　“阿爾法折疊2”是谷歌旗下深度思維(DeepMind)公司的產(chǎn)品，與“阿爾法圍棋”相仿，都是采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的人工智能系統(tǒng)。在2020年舉行的國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大賽上，“阿爾法折疊2”奪得冠軍，它預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)測(cè)定的結(jié)構(gòu)只有很小差異，被《科學(xué)》雜志評(píng)為“2020年十大科學(xué)突破”之一。

　　為何要用人工智能系統(tǒng)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)？馬劍鵬解釋，蛋白質(zhì)由一系列氨基酸折疊而成。氨基酸線性排列成一條長(zhǎng)鏈，把它放到水里，整條鏈會(huì)在微秒至毫秒內(nèi)折疊成一個(gè)穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。研究氨基酸長(zhǎng)鏈如何自發(fā)地折疊成三維結(jié)構(gòu)，簡(jiǎn)稱“蛋白質(zhì)折疊”問(wèn)題，因其重要性和復(fù)雜性，被視作現(xiàn)代分子生物學(xué)“皇冠上的明珠”。在應(yīng)用領(lǐng)域，小分子藥物研發(fā)的基礎(chǔ)就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析，只有探明目標(biāo)蛋白質(zhì)的“三維地圖”，才能找到藥物作用于蛋白質(zhì)的靶點(diǎn)。

 

　　對(duì)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，測(cè)定氨基酸序列相對(duì)容易，但解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的難度很大，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)取決于幾千個(gè)氨基酸各個(gè)原子間的相互作用力。根據(jù)已知氨基酸序列，用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的運(yùn)算量，連世界上最快的超級(jí)計(jì)算機(jī)也很難承受。

 

　　隨著深度學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)的興起，計(jì)算生物學(xué)出現(xiàn)了跨越式發(fā)展。“阿爾法折疊2”等系統(tǒng)在學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)測(cè)定的大量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)后，具備了根據(jù)氨基酸序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的能力。今年，深度思維公司發(fā)布數(shù)據(jù)集更新，稱“阿爾法折疊2”已預(yù)測(cè)幾乎所有已知的蛋白質(zhì)。

 

　　“干濕結(jié)合”成為生物學(xué)趨勢(shì)

 

　　既然人工智能系統(tǒng)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，那么結(jié)構(gòu)生物學(xué)家是否會(huì)面臨“失業(yè)”困境？

 

　　據(jù)介紹，結(jié)構(gòu)生物學(xué)是一門研究生物大分子的三維空間結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)過(guò)程和生物學(xué)功能的交叉性學(xué)科。解析各種蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的一項(xiàng)主業(yè)。作為國(guó)際知名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，顏寧曾在清華大學(xué)、普林斯頓大學(xué)工作，是美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士。

 

　　對(duì)于網(wǎng)傳說(shuō)法，顏寧通過(guò)微博回應(yīng)：在她研究的電壓門控鈉離子和鈣離子通道領(lǐng)域，“阿爾法折疊2”學(xué)習(xí)了她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)解析的多個(gè)生物結(jié)構(gòu)后，去年的預(yù)測(cè)精度達(dá)到顏寧團(tuán)隊(duì)2017年的水平，今年則沒(méi)有進(jìn)步。“AI團(tuán)隊(duì)做預(yù)測(cè)，我們做實(shí)驗(yàn)，測(cè)試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預(yù)測(cè)無(wú)一正確。”

 

　　馬劍鵬表示，“阿爾法折疊2”遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到取代結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的能力。目前，它只能預(yù)測(cè)單鏈蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，基本不具備預(yù)測(cè)多鏈蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的功能。而且在單鏈蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)方面，由于人工智能預(yù)測(cè)基于對(duì)已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的比對(duì)學(xué)習(xí)，它對(duì)與其同源的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是比較準(zhǔn)確的，然而面對(duì)擁有“孤兒序列”(氨基酸序列獨(dú)一無(wú)二)的蛋白質(zhì)時(shí)，“阿爾法折疊2”往往就無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了。

 

　　另外，在蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測(cè)方面，“阿爾法折疊2”也有較大的提升空間。2021年，復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院在英國(guó)《生物信息學(xué)簡(jiǎn)報(bào)》上發(fā)表論文，報(bào)告他們開(kāi)發(fā)的“作品折疊”在蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測(cè)精度上，比“阿爾法折疊2”高。據(jù)介紹，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)由主鏈和側(cè)鏈搭建而成。藥物分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合大多通過(guò)與氨基酸側(cè)鏈相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，所以人工智能系統(tǒng)對(duì)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，對(duì)新藥研發(fā)具有重要價(jià)值。

 

　　由此可見(jiàn)，人工智能并不會(huì)讓結(jié)構(gòu)生物學(xué)家“失業(yè)”，兩者不是取代關(guān)系，而是互補(bǔ)關(guān)系。“AlphaFold 2對(duì)顏寧這樣的一流實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，有百利而無(wú)一害。”馬劍鵬說(shuō)，實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家也是要用計(jì)算機(jī)建模的，AlphaFold 2、OPUS-Fold這類軟件可以加快建模速度，提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的效率。

 

　　如今，“干濕結(jié)合”已成為結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的趨勢(shì)。長(zhǎng)期以來(lái)，開(kāi)展計(jì)算生物學(xué)研究的“干實(shí)驗(yàn)室”是生物學(xué)的配角。隨著人工智能的興起，這個(gè)配角已逐漸成長(zhǎng)為主角，與實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家工作的“濕實(shí)驗(yàn)室”更緊密地結(jié)合在一起，共同探索生命分子結(jié)構(gòu)的奧秘。

 

　　“真正的研究者都樂(lè)于擁抱技術(shù)進(jìn)步，善于用各種技術(shù)去探尋、解答自己感興趣的問(wèn)題。”顏寧表示，期待AI越來(lái)越強(qiáng)大。