顏寧舉例稱，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法，科學(xué)家們第一次看到了兩種常用藥利用蛋白做“腳手架”，直接“肩并肩背靠背”地影響了蛋白的正常功能。

 

　　技術(shù)變革推動(dòng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展

 

　　蛋白質(zhì)作為構(gòu)成人體組織器官的支架和主要物質(zhì)，在人體生命活動(dòng)中起著重要作用。在細(xì)胞中，大量蛋白質(zhì)元件組成分子機(jī)器，透過蛋白質(zhì)相互作用執(zhí)行細(xì)胞內(nèi)重要的分子過程，包括細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境及內(nèi)環(huán)境作用的反應(yīng)，也均是以蛋白質(zhì)間相互作用為紐帶，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

　　結(jié)構(gòu)生物學(xué)通過研究生物大分子的三位空間結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)過程和生物學(xué)功能，可以提供蛋白質(zhì)相互作用的更多細(xì)節(jié)以及實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)變化的過程，從而幫助科學(xué)家理解分子機(jī)理，并探索與大分子功能失調(diào)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理。

 

　　結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展不僅有助于藥物的發(fā)現(xiàn)，而且也將影響包括生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳發(fā)育、神經(jīng)生物學(xué)、微生物學(xué)以及病理藥理等在內(nèi)的生命科學(xué)研究領(lǐng)域。

 

　　科技的發(fā)展一直在推動(dòng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展。2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予冷凍電鏡技術(shù)，憑借這種技術(shù)，能夠大幅提高解析大型蛋白復(fù)合體原子分辨率三維結(jié)構(gòu)的效率；而且研究人員能夠凍結(jié)在運(yùn)動(dòng)中的生物分子，并且將其運(yùn)動(dòng)過程視覺化呈現(xiàn)出來(lái)。

 

　　這一突破給結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了一場(chǎng)完美風(fēng)暴。近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域也取得了重要的突破，程亦凡、施一公、楊茂君和柳正峰等中國(guó)科學(xué)家的工作也都受益于該技術(shù)，他們解析了原子分辨率的重要復(fù)合體結(jié)構(gòu)。此外，冷凍電鏡將產(chǎn)生導(dǎo)致阿爾茨海默綜合癥蛋白的酶解析出來(lái)。

 

　　2015年8月，施一公研究團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表文章，報(bào)道了分辨率高達(dá)3.4埃的人體γ-分泌酶的三維電鏡結(jié)構(gòu)，并且基于結(jié)構(gòu)分析研究了γ-分泌酶致病突變體的功能，為理解γ-分泌酶的工作機(jī)制以及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要基礎(chǔ)。

 

　　2020年2月，新冠疫情暴發(fā)后，西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)又利用冷凍電鏡技術(shù)首次成功解析新型冠狀病毒受體ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，助力新冠藥物的研發(fā)。

 

　　AI預(yù)測(cè)蛋白折疊改變了什么？

 

　　而借助人工智能技術(shù)，谷歌旗下的DeepMind公司近期公布了AlphaFold軟件預(yù)測(cè)的2.2億種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，震驚結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)檫@預(yù)示著人工智能企業(yè)已經(jīng)開始“真正地把Al的力量交到全世界科學(xué)家的手中”。

 

　　科學(xué)家將這一顛覆性突破成果的意義與人類基因組計(jì)劃相提并論。上世紀(jì)90年代，人類基因組計(jì)劃開始成形時(shí)，科學(xué)家意識(shí)到光掌握基因的堿基排列是不夠的，還必須了解基因的產(chǎn)物蛋白質(zhì)。

 

　　中國(guó)科學(xué)院院士、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公這樣評(píng)價(jià)AlphaFold的工作：“它對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，是人工智能對(duì)科學(xué)領(lǐng)域最大的一次貢獻(xiàn)，也是人類在21世紀(jì)取得的最重要的科學(xué)突破之一。”

 

　　施一公曾告訴第一財(cái)經(jīng)記者：“AlphaFold代表了目前全球最領(lǐng)先的人工智能蛋白機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)系統(tǒng)。”他同時(shí)稱，中國(guó)的高科技企業(yè)也在追趕，期待不久的將來(lái)能夠帶給世界驚喜。

 

　　他還表示，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性的提升將使得制藥行業(yè)大為受益。“人工智能預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)為藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了重要的基礎(chǔ)。所有小分子藥物結(jié)合的藥物靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)，幾乎都能被AlphaFold一網(wǎng)打盡。”施一公表示。

 

　　而在一些科學(xué)家看來(lái)，盡管AlphaFold的工作令人震驚，但對(duì)于藥物研發(fā)預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)性還不夠。上海科技大學(xué)iHuman研究所執(zhí)行所長(zhǎng)劉志杰教授對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)工作已經(jīng)持續(xù)了很長(zhǎng)一段時(shí)間，現(xiàn)在的預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度肯定是越來(lái)越高了，但是仍然沒有達(dá)到晶體結(jié)構(gòu)的精度。”

 

　　劉志杰告訴第一財(cái)經(jīng)記者，晶體結(jié)構(gòu)是最精確的，而現(xiàn)在人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊估計(jì)能夠達(dá)到電鏡以及核磁共振的精度。此外，由于蛋白質(zhì)有成千上萬(wàn)種結(jié)構(gòu)，解析的難度也不一樣。“如果一些蛋白序列和人工智能已知的結(jié)構(gòu)比較相近，那么就比較容易預(yù)測(cè)。”劉志杰表示。

 

　　但他仍然認(rèn)為，隨著蛋白質(zhì)折疊的預(yù)測(cè)精確度不斷提升，未來(lái)將在生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。“現(xiàn)在的預(yù)測(cè)如果能達(dá)到電鏡的精度，就已經(jīng)可以對(duì)一些藥物進(jìn)行設(shè)計(jì)，藥物設(shè)計(jì)是人工智能蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)最大的應(yīng)用領(lǐng)域。”劉志杰對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者說(shuō)道。

 

　　也有人認(rèn)為，隨著人工智能的發(fā)展，未來(lái)可能不需要那么多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家了。“很多做結(jié)構(gòu)生物學(xué)的科研人員其實(shí)更像是技術(shù)服務(wù)人員，人越多，能夠解析的結(jié)構(gòu)一定也越多，因此從本質(zhì)上來(lái)講，有很大一部分的工作是靠人力，現(xiàn)在有了AI，確實(shí)有很大一部分做結(jié)構(gòu)生物的人轉(zhuǎn)行了。”一位病毒研究員告訴第一財(cái)經(jīng)記者。

 

　　不過對(duì)于施一公等頂尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)家而言，技術(shù)只是對(duì)“頂尖大腦”的有力支撐，能夠幫助他們實(shí)現(xiàn)更多的想法。“每一位用心的生物學(xué)家都應(yīng)該知道如何用好人工智能的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。”施一公表示。

 

　　2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者邁克爾·萊維特（Michael Levitt）教授對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“我認(rèn)為很多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家不僅僅是在做結(jié)構(gòu)方面的研究，他們也做很多蛋白功能以及藥物研發(fā)方面的工作，就好像顏寧教授。人工智能只是解放了一部分傳統(tǒng)的人力，但是科學(xué)的進(jìn)步仍然需要依靠最聰明的人腦，單靠人工智能恐怕還是不行的。”

 

　　近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也誕生了一批AI制藥企業(yè)。對(duì)此，中科院院士，北京科學(xué)智能研究院院長(zhǎng)鄂維南向第一財(cái)經(jīng)記者指出：“AI for Science研究范式的出現(xiàn)是科技創(chuàng)新的一個(gè)重要?dú)v史機(jī)遇，不僅拓展了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)、物理模型驅(qū)動(dòng)模式的能力邊界，還有望推動(dòng)二者的有機(jī)結(jié)合，為進(jìn)一步解決實(shí)際問題提供理論基礎(chǔ)，極大地拉近了科學(xué)研究與實(shí)際應(yīng)用的距離。”