對于少數(shù)基因變異，人們找出了它們與疾病的關(guān)聯(lián)。比如BRCA1和BRCA2基因上的一些突變與升高乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險有關(guān)，于是人們可以根據(jù)基因測序結(jié)果采取預(yù)防和治療的手段。

然而，對于絕大部分已識別的基因變異——超過98%，我們還不清楚變異意味著什么：是會影響基因功能，導(dǎo)致疾病？還是不會對健康造成影響，無需擔(dān)心？

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頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日在線發(fā)表的一篇研究論文中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院和牛津大學(xué)的科研人員合作展示了他們開發(fā)的一款人工智能（AI）模型。對于人類的基因變異是否意味著疾病，這款A(yù)I具有非凡的判斷能力。

它不僅預(yù)測出了3200多個疾病相關(guān)基因中的3600萬個致病突變，并且為256000個至今意義不明的基因突變是“致病”還是“良性”做出歸類。研究人員希望，借助這款A(yù)I的預(yù)測，未來醫(yī)生將可以更準(zhǔn)確地診斷和治療疾病。

這款A(yù)I使用一種復(fù)雜的機器學(xué)習(xí)，先檢測了數(shù)十萬來自其他物種的基因變異模式，然后根據(jù)自行學(xué)習(xí)歸納的結(jié)果，預(yù)測人類基因變異的含義。

研究人員解釋說，演化傾向于保留一些對于生存十分重要的特征，這些特征在不同物種中共享，因此重復(fù)出現(xiàn)在不同物種中的氨基酸序列是一個重要的生物學(xué)標(biāo)志，表明這種高度保守的序列一旦改變可能與疾病有關(guān)。而這款A(yù)I通過對這些序列變異在不同物種中的分布進行建模，學(xué)會預(yù)測哪些序列可能導(dǎo)致疾病。

▲這款A(yù)I的建模策略：對于每種蛋白質(zhì)，都會比較它在多個物種中的序列數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[1]）

由于綜合了進化上很多其他物種的線索，研究人員將這款A(yù)I命名為Evolutionary model of Variant Effect，簡稱EVE。

經(jīng)過2.5億個蛋白質(zhì)序列的訓(xùn)練后，EVE開始預(yù)測單個氨基酸變異會帶來什么后果。為了確定EVE的預(yù)測是否準(zhǔn)確，研究人員用意義明確的一些人類基因突變進行了檢驗，發(fā)現(xiàn)EVE給出的評分結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)非常一致。

研究人員將EVE應(yīng)用于3219個疾病相關(guān)的人類基因，這些基因上出現(xiàn)的不同突變有一些是致病性的，還有一些是良性的。在與其他一些依據(jù)不同模型的工具進行比較后，研究人員說，EVE有著明顯更高的預(yù)測準(zhǔn)確性。

更嚴(yán)格的檢驗來自于實際臨床實驗，這是用于評估基因突變?nèi)绾斡绊懮砉δ艿慕饦?biāo)準(zhǔn)。研究團隊選擇了5個基因，包括BRCA1，TP53，PTEN，MSH2和SCN5A，這些基因經(jīng)過充分的研究，已知其中一些變異與各種形式的癌癥、心律失常等疾病相關(guān)。而EVE通過計算得到的預(yù)測結(jié)果與臨床實驗中的疾病風(fēng)險結(jié)果有很大的重疊。

▲對幾種疾病相關(guān)基因的不同變異是否具有致病性，EVE的計算預(yù)測結(jié)果（左側(cè)）與實際臨床實驗結(jié)果（右側(cè)）接近（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員指出，EVE的預(yù)測有一個顯著的優(yōu)勢是，對于基因變異它并非給出一個非黑即白的判斷結(jié)果，而是會顯示一個連續(xù)的分?jǐn)?shù)。“這種突變意味著我的小拇指會痛，還是明天就會死？連續(xù)評分對于預(yù)測致病性高低非常重要。“研究作者Debora Marks教授解釋說。

此外，這款A(yù)I在對每個基因變異給出預(yù)測分?jǐn)?shù)時，還會提供一個置信度分?jǐn)?shù)，告訴使用者——比如臨床醫(yī)生，在多大程度上可以相信EVE的判斷。

展望未來，研究人員希望把AI對遺傳變異的新認(rèn)識轉(zhuǎn)化為對臨床醫(yī)生的幫助。他們強調(diào)，EVE本身不是一種診斷測試工具，但它的計算能力可以增強現(xiàn)有的臨床工具，幫助遺傳學(xué)家和醫(yī)生做出正確的診斷、預(yù)后和治療決策，根據(jù)某些致病基因突變的存在來選擇更精確的治療方法。

“我們相信我們的方法可以用作當(dāng)前臨床評估的附加工具，并提供一種強大的新方法來減少不確定性和明確決策，尤其是在臨床環(huán)境中，”Marks教授認(rèn)為。

參考資料：

[1] Jonathan Frazer et al., (2021) Disease variant prediction with deep generative models of evolutionary data. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04043-8

[2] All about Eve. Retrieved Oct. 27, 2021 from https://www.newswise.com/articles/all-about-eve?sc=rsla