口服給藥因其給藥簡單、患者接受度高、方便、成本效益好而受到臨床青睞。而由于胃腸道復雜的生理環(huán)境，如豐富的消化酶、時空變化的pH值以及黏膜屏障，許多藥物容易失活，吸收率低，尤其是大分子像蛋白質(zhì)。因此，將特殊的化學修飾和納米載體引入口服給藥系統(tǒng)以克服生物障礙的研究受到越拉越多的關(guān)注。盡管近年來相關(guān)研究取得了一定進展，但這些經(jīng)過修飾的藥物和藥物載體是否可以通過粘性消化液有效擴散到作用部位仍存在爭議。此外，現(xiàn)有的胃腸注射裝置一般結(jié)構(gòu)復雜，成本高，缺乏可控性，可能存在消化道梗阻等潛在風險。因此，開發(fā)有效的口服給藥系統(tǒng)仍然備受期待。

鑒于此，南京大學趙遠錦教授研究團隊提出了一種由三個部分（磁性基板、可分離連接和尖端）組成的新型磁響應(yīng)微針機器人，用于高效口服遞送多功能大分子（圖1）。在商品化腸溶膠囊的輔助下，它們可以口服，進入小腸時釋放。受益于其極化磁性基板，微針機器人的尖端可以定向到小腸壁，克服障礙，插入組織，并在特定磁場下傳遞封裝的活性物質(zhì)。此外，在可分離連接降解后，尖端可以留在組織內(nèi)部以持續(xù)釋放活性物質(zhì)，并且可以安全地排出磁性基質(zhì)。基于這些特點，通過使用微針機器人口服胰島素并有效調(diào)節(jié)豬的血糖，展示了微針機器人的實用價值。作者相信這種微針機器人可以口服遞送多種大分子，從而開啟口服給藥的新篇章。相關(guān)工作以“Magneto-Responsive Microneedle Robots for Intestinal Macromolecule Delivery”為題發(fā)表在國際頂級期刊《Advanced Materials》上。

圖1口腔磁響應(yīng)微針機器人的組成、釋放、給藥和工作原理示意圖

微針機器人的制造、表征和磁響應(yīng)

作者將明膠甲基丙烯酰 (GelMA) 與牛血清白蛋白 (BSA) 混合，以便可分離連接可以被小腸液中的酶快速降解。聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）與可磁化微粒結(jié)合，從而保持對外部磁場的高剩磁。將這些溶液填充到模板內(nèi)并一一固化，即可制作出微針機器人（圖2）。由此產(chǎn)生的微針機器人具有有序排列的尖端和微小的尺寸，直徑為 3 毫米。微針機器人可以承受的最大壓縮力約為每根微針0.5 N，表明組織穿透成功。當施加磁鐵以產(chǎn)生外部磁場時，微針機器人將以其尖端指向磁場方向的方式排列。通過調(diào)整磁鐵的運動，磁性機器人的旋轉(zhuǎn)和平移運動都可以得到很好的控制。

圖2微針機器人的制造、表征和磁響應(yīng)

微針機器人的穿透、脫離和釋放能力

作者將由相同尺寸的尖端材料、連接材料和基底材料制成的水凝膠塊分別浸入人工腸液 (AIJ) 中，觀察到連接材料的濕重減少到原始材料的25%。此外，將微針機器人浸入37°C下的AIJ中，并在熱混合器上以100 rpm的速度搖晃。發(fā)現(xiàn)尖端可以在40分鐘內(nèi)與磁性基板分離（圖3）。作者使用磁鐵將微針機器人進一步插入新鮮的豬小腸，并用提取的腸液 (EIF) 處理，以研究它們在更真實情況下的脫離和穿透效率。結(jié)果表明，與EIF接觸的微針機器人的穿透率和脫離率均超過90%。體外進一步研究了微針機器人尖端的藥物釋放能力，吸頭在6小時內(nèi)釋放了大約一半的攜帶胰島素，48小時后釋放了原始量的70%以上。

圖3微針機器人的穿透、脫離和釋放能力

機器人的體內(nèi)磁操作及給藥性能

在體內(nèi)實驗過程中，可以誘導微針機器人在麻醉小型豬的小腸中沿著磁鐵導向的軌跡移動（圖4）。隨著小腸與磁鐵距離的減小，局部磁場增強，微針機器人成功穿透腸黏膜。所有的穿透效率都接近100%，在豬體內(nèi)豬小腸組織中的穿透深度達到500 µm，在離體人小腸組織中接近600 µm。為初步評估微針機器人的體內(nèi)給藥性能，作者制備了胰島素微針機器人，并根據(jù)豬小腸與人腸的一般結(jié)構(gòu)、厚度和成分的相似性，建立了糖尿病小型豬模型（圖5）。發(fā)現(xiàn)經(jīng)處理的小型豬的血糖水平會在約2小時內(nèi)降至正常。口服葡萄糖后，如果用微針機器人治療糖尿病小型豬，血糖水平略有增加并迅速恢復到正常血糖狀態(tài)。

圖4微型豬小腸內(nèi)微針機器人的體內(nèi)磁操作

圖5微針機器人穿透力對比及血糖調(diào)節(jié)能力

小結(jié)：作者通過基于模板的制造策略開發(fā)了磁響應(yīng)三組件微針機器人，以實現(xiàn)有效的口服給藥。微針機器人的磁性基板可以通過外部磁場進行導航和控制；可分離的連接在與消化液接觸時會迅速降解；而載藥吸頭可以打破腸道屏障，持續(xù)釋放藥物。這些微針機器人被封裝在用于口服的商業(yè)腸溶膠囊中，并在小腸中釋放。然后，它們在特定磁場的引導下，尖端面向小腸壁并穿透組織。在蠕動的幫助下，可分離連接的逐漸退化將使磁性基底與插入的尖端分離并被排出體外。通過使用這些微針機器人治療鏈脲佐菌素誘導的糖尿病豬，證明了它們輸送胰島素和有效調(diào)節(jié)血糖的能力。這些特點表明了這種微針機器人在口服不同類型藥物（包括大分子藥物和生物活性藥物）方面的實用價值。