20世紀(jì)以來(lái)，盡管人類對(duì)疾病生物學(xué)的認(rèn)知和技術(shù)取得了顯著的飛躍，但由于藥物在臨床試驗(yàn)階段的高失敗率，將新藥推向市場(chǎng)仍然是一個(gè)耗時(shí)且昂貴的過(guò)程。計(jì)算機(jī)輔助小分子藥物設(shè)計(jì)研究致力于以更低的市場(chǎng)成本研發(fā)新藥。近年來(lái)，由于計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)處理能力的提高和新的人工智能（Artificial Intelligence，AI）方法的發(fā)展，人工智能逐漸進(jìn)入藥物設(shè)計(jì)科學(xué)家的視野。2020年8月，Journal of Medicinal Chemistry（JMC）推出"Artificial Intelligence in Drug Discovery "專刊（https://pubs.acs.org/toc/jmcmar/63/16），聚焦于人工智能對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的沖擊，介紹了人工智能在藥物研究中最新的方法和應(yīng)用，讓研究者了解到人工智能是如何進(jìn)入藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的。特刊中的文章涵蓋了藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)階段：包含了藥物分子的表示學(xué)習(xí)研究、機(jī)器學(xué)習(xí)模型的可解釋性等理論研究；激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，藥物ADME/T（吸收、分布、代謝、排泄/毒性）性質(zhì)預(yù)測(cè)等具體應(yīng)用；還介紹了啟發(fā)式藥物發(fā)現(xiàn)推薦系統(tǒng)，藥物分子的自動(dòng)從頭設(shè)計(jì)，藥物合成路線設(shè)計(jì)等系統(tǒng)性的研發(fā)方法。這些內(nèi)容展現(xiàn)了人工智能正在為藥物研發(fā)提供廣闊的新天地【1】。
由鄭明月和蔣華良領(lǐng)銜的中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的兩項(xiàng)研究成果入選這一?？?。其中，“Pushing the Boundaries of Molecular Representation for Drug Discovery with the Graph Attention Mechanism”【2】介紹了一種基于注意力機(jī)制的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（Attentive FP）。該模型可以用于分子表征，在多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的數(shù)據(jù)集上的預(yù)測(cè)表現(xiàn)達(dá)到當(dāng)前最優(yōu)，并且該模型所學(xué)到的內(nèi)容具有可解釋性。這種可解釋性在機(jī)器的認(rèn)知和人的認(rèn)知的差異間架起了一座橋梁，由此可能更好地利用機(jī)器的認(rèn)知增強(qiáng)藥物學(xué)家的認(rèn)知，產(chǎn)生更大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。Attentive FP的特征可視化表明，它可以自動(dòng)從特定任務(wù)中學(xué)習(xí)到分子結(jié)構(gòu)內(nèi)非局部的特性，因此可以幫助藥物學(xué)家或化學(xué)家超越經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)，直接從各種性質(zhì)數(shù)據(jù)中獲取對(duì)該分子結(jié)構(gòu)更深層的理解。
“Deep Learning Enhancing Kinome-Wide Polypharmacology Profiling: Model Construction and Experiment Validation”【3】描述了一種基于激酶活性大數(shù)據(jù)的藥物激酶譜預(yù)測(cè)分析的多任務(wù)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（multitask deep neural network）方法（Bioart報(bào)道鏈接）。多任務(wù)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)任務(wù)間的遷移學(xué)習(xí)，可以高效解決具有相關(guān)性的多類別分類問(wèn)題。對(duì)于眾多激酶靶點(diǎn)，共享的保守催化域使得多重活性預(yù)測(cè)任務(wù)緊密相關(guān)，因此利用多任務(wù)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以有效減少特定激酶靶點(diǎn)數(shù)據(jù)不足而無(wú)法建模的限制。該模型在與同類型方法的平行比較中顯示了更好的預(yù)測(cè)效果，并對(duì)多個(gè)大規(guī)模外部測(cè)試集展現(xiàn)了良好的泛化性能。此外，該研究團(tuán)隊(duì)使用模型預(yù)測(cè)了數(shù)個(gè)臨床或在研的激酶抑制劑，并進(jìn)行了生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果證明模型不僅可以準(zhǔn)確識(shí)別抑制劑已知的主要靶標(biāo)，還可以推斷出與毒副作用相關(guān)靶標(biāo)的潛在作用，對(duì)多靶點(diǎn)藥物分子的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)具有重要指導(dǎo)意義。
參考文獻(xiàn)
1.Bajorath, J., etal., Artificial Intelligence in Drug Discovery: Into the Great Wide Open.Journal of Medicinal Chemistry, 2020. 63(16): p. 8651-8652.
2.Xiong, Z., et al.,Pushing the Boundaries of Molecular Representation for Drug Discovery with theGraph Attention Mechanism.Journal of Medicinal Chemistry, 2020. 63(16): p.8749-8760.
3.Li, X., et al.,Deep Learning Enhancing Kinome-Wide Polypharmacology Profiling: ModelConstruction and Experiment Validation.Journal of Medicinal Chemistry, 2020.63(16): p. 8723-8737.
